報告要點

  • IFX-1高劑量組的治療產生了多種有效性的信號，支持IFX-1繼續在化膿性汗腺炎（HS）適應癥的深入開發；

  • IFX-1劑量依賴性地抑制C5a水平，并且表現出良好的安全性和低水平的抗藥物抗體；

  • 開放式臨床研究的擴展試驗仍在進行中，IFRX計劃在完成SHINE試驗后結束II期臨床試驗的討論；

  • 報告發布于2019年7月19日，美國東部夏令時上午8點。


       2019年7月19日，IFRX在德國Jena發布公告：對已完成的雙盲安慰劑對照的SHINE IIb研究進一步深入分析，以補充IFRX在2019年6月5日的報告。本研究的目的是研究抗補體因子C5a的單克隆抗體IFX-1在治療中度至重度化膿性汗腺炎（HS）的安全性和有效性。（HS是一種及其痛苦并伴隨慢性炎癥的皮膚病，目前治療選擇非常有限）


       IFRX的首席執行官兼創始人Niels C. Riedemann教授評論道：“我們對在SHINE研究階段中錯過主要終點而感到失望，但我們的深入的事后數據分析表明：高劑量組IFX-1具有很強的抗炎活性，組內的多種有效性指標并沒有被HiSCR的評價指標反映出來。公司在研究現有數據集方面做出了巨大的努力，并與美國和歐洲專家交流，協助我們分析和解釋這些研究結果。基于此，我們的團隊會繼續致力于以HS作為適應癥開發IFX-1。我們期待著完成開放式擴展研究后再與監管機構進行討論。”

 

       本次隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，共有北美和歐洲40多個地點的179名患者，加入了4個劑量組和1個安慰劑組。2019年6月的報告顯示本次研究錯過了主要終點，這個主要終點是指IFX-1劑量信賴性影響化膿性汗腺炎臨床反應評分 (HiSCR)的結果。為了成為這個二元評分的響應者，膿腫和炎性結節的總體數（AN計數）必須減少至少50%，而膿腫和引流瘺計數可能不會加入基礎計數。因此，該評分不能解釋引流瘺的任何減少。與先前報道的更大型的臨床研究相比，安慰劑組在第16周的HiSCR應答率異常高，為47.2%（Pioneer組1:26%/Pioneer組2:27.6%，均在第12周）。一個深入的數據分析（每例患者）顯示，在所有試驗組中，HiSCR反應的變異性都非常高，AN計數大的個體的波動影響則更為強烈。

 

       SHINE研究的納入和排除標準與先前發表的試驗—Pioneer II研究中使用的標準幾乎相同，SHINE研究中安慰劑組的基線特征與具有良好分布的Pioneer II研究的基線特征相似。這種設計尤其考慮到中位數AN計數、中位數引流瘺計數、性別分布、Hurley II期和III期分布等情況。盡管進行了各種努力，包括對基線時低或高AN計數患者、Hurley II和III期患者、重度和中度疾病患者以及臨床上HiSCR應答率差異等參數的事后敏感性分析，試驗部位分析和其他一些分析，仍然無法解釋這兩個試驗之間HiSCR應答率的顯著差異。更重要的是，沒有更多數據來解釋高安慰劑組的HiSCR率。


       在收到SHINE研究前16周的完整數據集后，IFRX進行了深入的療效分析（次要終點及其他事后分析），并持續咨詢了美國、加拿大和歐洲的關鍵意見領袖（“KOL”）和科學指導委員會成員的意見。該分析顯示，與安慰劑組相比，高劑量組有多種有效性信號：
 

      在第16周，與安慰劑組相比，IFX-1高劑量組的引流瘺（“DF”）相對于基線有統計學意義的減少（圖1-所有患者，與基線至少1DF）。


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        圖1:16周（左：平均值，右：中位數）所有患者中至少有1個引流瘺的患者的引流瘺（DF）減少。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值和p值，計算了一個調整了基線處DF和Hurley階段的ANCOVA模型。高劑量組與安慰劑組的中位數比較的p值基于Wilcoxon秩和檢驗。（完整的案例分析，沒有缺失值的插補。）

 

      在IFX-1高劑量組治療后的2周，即看到DF減少，并且隨著時間的推移，與6、8和16周觀察到的最強的減少是一致的（圖2）。在第10至14周期間觀察到強烈減少的的暫時減弱，這不能通過藥代動力學或藥效學參數解釋。這個在SHINE試驗中觀察到的引流瘺的強烈相對減少與之前在開放式IIa臨床研究（正在修訂的出版物手稿）中的結果一致。 

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       圖2：所有患者在基線時，安慰劑組和高劑量組（IFX-1 1200 mg q2w），每次隨訪（左：平均值，右：中位數）直至第16周的引流瘺（DF）至少有一個減少。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值，計算調整了基線處DF和Hurley階段的ANCOVA模型。（完整的案例分析，沒有缺失值的插補。）

  

       如2019年6月的報告所示，相對于基線，IFX-1的治療降低了第16周的AN計數，并具有劑量依賴性。進一步分析表明，高劑量組的治療可減少膿腫和炎性結節的數量。           

時間（圖3）：  

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        圖3：安慰劑和高劑量組（IFX-1 1200mg q2w）至第16周，每次患者就診的AN計數（左：平均值，右：中位數）。(完整的案例分析，沒有缺失值的插補。)            

 

       經過與科學指導委員會委員和主要的KOL的討論，IFRX利用國際化膿性汗腺炎嚴重程度評分系統（“IHS-4”）進行了額外的事后分析，與HiSCR相比，該系統根據所有炎性病變對患者進行復合評分。在這個復合評分中，每個炎性結節計1分，每個膿腫計2分，每個引流瘺計4分。評分為0-4的患者被認為是輕度的，評分為5-10的患者是中度的，評分為11分或更高的患者是重度的。應用IHS-4評分，當比較IFX-1高劑量組與安慰劑組時，第16周治療期結束時（圖4）與基線相比有顯著的具有統計學意義的變化。與安慰劑組相比，IFX-1治療組具有劑量依賴性。


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       圖4：安慰劑組和高劑量組（IFX-1 1200 mg q2w）在第16周（左：平均值，右：中位數）相對于基線的IHS4評分降低。為了比較高劑量組與安慰劑組的平均值和p值，計算調整了IHS4和Hurley期基線的ANCOVA模型。高劑量與安慰劑的中位比較的p值基于Wilcoxon秩和檢驗。(完整的案例分析，沒有缺失值的插補）

 

        6、8和16周時DF的相對變化相比，安慰劑組和高劑量組的IHS-4評分隨時間的相對變化顯示出相似的模式；10到14周時信號暫時減弱。高劑量組對化膿性汗腺炎也檢測到醫師整體評估評分（“HS-PGA”）的有效性信號。醫師整體評估評分（“HS-PGA”）根據炎癥病變的數量和質量，將患者的嚴重程度分為六類：明確、最低、輕度、中度、重度和非常嚴重。與安慰劑相比，IFX-1治療組使嚴重和非常嚴重的癥狀更明顯地轉變為嚴重程度較低的癥狀。這一差異在第8周和第16周最顯著。轉移到明確疾病的患者僅在IFX-1治療組中發現，而在第16周安慰劑組中未發現。

 

       藥代動力學和藥效學（“PK/PD”）分析表明，與其他給藥組相比，高劑量組（1200 mg q2w）對C5a的抑制作用具有劑量依賴性，IFX-1高劑量組（1200mg q2w）對C5a水平具有更好的控制作用。所有劑量組的IFX-1治療使得CH50水平持續，這是膜攻擊復合物完整激活的標志，證實了此前的早期發現。IFRX正在運行額外的人群PK分析和統計模型來評估組織PK，使用所有可用的數據，以指導未來可能的劑量和估算IFX-1在HS的組織滲透。

 

       在SHINE試驗的前16周，安慰劑組和IFX-1治療組的所有患者中已證實抗藥物抗體（“ADA”）的檢出率總體較低（包括給藥前的檢出率<10%）。

 

       公司將繼續進行SHINE試驗，最后一個患者的給藥預計于2019年8月底結束。其他數據將在可用時進行分析。